权威学术期刊《科学》日前发表了一篇引起业内震动的调查报道，质疑阿尔茨海默病（简称AD）研究领域的一篇重磅研究论文涉嫌造假。这篇论文2006年发表于知名顶刊《自然》上，属于AD最主流的“β淀粉样蛋白假说”的研究范畴，曾被外界解读为AD领域奠基性的研究。有学者认为，这项研究或许误导了全世界的AD研究长达16年。“奠基性”研究涉嫌造假，AD治疗希望是否更渺茫了？

奠基性研究涉嫌造假

1907年，德国的医生报告了全球第一个AD病例。此后，AD的致病机理成为各界研究的重点。其中，1990年代提出的“β淀粉样蛋白假说”，是AD几大发病机制假说之一。这一次，业内如此重视这篇疑似造假研究论文，是因为它恰好发生在一个特殊时间点：AD的病因至今仍不明确、药物开发屡战屡败。

“β淀粉样蛋白假说”认为，脑组织中的Aβ斑块是导致这种疾病的主要原因。2006年，阿尔茨海默症研究领域的新星——神经科学家西尔万·莱斯内发表论文称，在实验鼠的大脑中首次发现并分离出了一种Aβ淀粉样蛋白亚型——Aβ*56寡聚物，认为其可能致使年轻的实验鼠痴呆，以此说明Aβ*56是AD的“头号嫌疑人”，为“β淀粉样蛋白假说”提供了重要证据。加州大学圣地亚哥分校神经科学系副教授武成彪表示，之后很多实验室就跟风，希望寻找到各种各样的Aβ寡聚体。

奠基性论文涉嫌造假，那风靡多年的“β淀粉样蛋白假说”就此彻底颠覆了吗？有不愿具名的业内权威表示，涉事论文中研究的Aβ*56，只是Aβ寡聚物的一种，并非是该领域研究最丰富的寡聚形式。对于更广阔的Aβ寡聚物研究来说，这一假说仍存在着被验证的可能性。

北京大学第一医院神经内科主任医师孙永安也持有相同观点。他在接受采访时表示，全球已有各种研究证明了Aβ在AD领域的毒性作用，“β淀粉样蛋白假说”仍是AD最可靠的致病性假说。

20多年的药物研发失败史

不可否认的是，这次涉嫌造假事件会对“β淀粉样蛋白”这个理论的声誉产生深远影响。

自从1990年代提出以来，整个领域已经被Aβ假说“垄断”了快30年。学术领域、医药界花费了大量的成本来验证Aβ是否是一个好的制药靶点。然而，自2000年Aβ疫苗AN1792进入临床二期开始，20余年的时间里涌现了大量Aβ靶点药物，几乎全以失败告终。

中泽医药科技公司联合创始人周显波说，20多年来，在行业经历几次比较集中的挫败后，很多药企就从AD甚至整个中枢神经疾病领域退出了。

早在2018年，当备受关注的两项AD药物临床试验宣告失败时，《自然》杂志就曾发文指出，如果这一领域是建立在错误思想根基之上，研究人员可能正在接近死胡同的尽头。当时，业内对一款抗AD药物抱有信心，因为它在2016年的早期试验中看起来对改善认知功能颇有效果。这就是后来在2021年6月获批的首个AD新药：美国生物科技公司渤健研发生产的阿杜卡玛单抗。2020年11月，美国FDA就阿杜卡玛单抗召开咨询会。最后投票表决中，11名专家里只有1人同意批准该药物上市。但它最终通过“加速审批”的特殊通道获得批准。

“任何一个假说能够带来新药的上市，肯定是值得庆贺的。然而，这款药物的临床试验数据显示，它的药效不确定，毒副作用比较严重。”周显波说。2021年12月17日，欧洲药品管理局拒绝了阿杜卡玛单抗的上市许可；5天后，日本卫生部也以相似的理由拒绝批准阿杜卡玛单抗的上市申请。今年6月9日，渤健主动撤回了阿杜卡玛单抗在加拿大卫生部的监管审查。

转变正在悄悄发生

“自从AD被报道110多年来，实际上，药物研发史进展甚微。现在医生们的工具箱里所能使用的治疗手段，本质上没有长足的进展。”周显波表示。

武成彪则认为，除了大约3%—5%的阿尔茨海默症完全与遗传有关之外，另外95%—97%的散发性病例，实际上大家都不知道是什么原因造成的。在他看来，AD更像是一种综合征，可能无法被单一靶点的药物治愈。

在制药界，转变正在悄悄发生。根据公开统计，目前全球大约有170款活跃的AD疗法正在进行临床试验，很多药企开始针对神经传导、炎症等更多机制研发抗AD新药。一位哈佛大学医学院的研究人员告诉记者，据他了解，一些基金，比阿尔茨海默病药物发现基金会已经对Aβ这个假说，以及基于它开发疗法不感兴趣了，现在正将重心转移到神经免疫等新方向了。

周显波说，在“β淀粉样蛋白假说”经历过这么多挫折、质疑后，大家终于有机会可以从不同侧面去做更多努力。他对未来AD的基础研究和药物研发感到乐观。

“阿尔茨海默病一定会被人类攻克”

奠基性论文涉嫌造假，对中国AD患者和药企研发，会有影响吗？有业内人士表示，中国药企的相关研究一直在推进。除了仿制药，中国药企也有新药在研，且专门针对淀粉样蛋白作用机制的不多。

来自国际痴呆协会的数据显示，全球每3秒即诞生一名AD患者。目前，中国已有约1000万被困在时间里的AD患者。

中日医院神经科主任彭丹涛教授介绍，近些年，随着大众对于AD认识的提升，临床就诊率有了明显提升，“10年前一项针对120多家医院的调查数据显示，AD就诊率只有20%—30%，目前这一数据大约上升到了40%—60%”。但不容忽视的是，国内大部分AD患者确诊时已经是中晚期。一方面，大众对疾病认知不足，病人往往有病而不自知，家属则多少抱有侥幸心理。另一方面，目前AD的临床诊断仍缺乏简便有效的技术。

韦明（化名）的父亲在就诊前就已经开始认错自己的儿子，这是AD发展到中后期的症状。在病情发生的过程中，韦明其实每周末都会去看望父亲，但他没有注意到父亲身上发生的变化。事实上，患病的前两年，患者会变得健忘，交流变得困难（比如说话时找词困难），在熟悉的地方容易迷路。患病后第二年至第五年内，人会变得更健忘，在家里和社区也会找不到方向，不能顺利地洗衣、做饭和购物等。患病第五年之后，患者会变得不认识亲戚、朋友，不知道时间和地点。

“因此，我们应该换一种角度，不一定要把所有的重心都放在找药物上，而是要养成良好的生活方式去预防这个疾病，或者在刚刚发现病症的时候就去干预它，这些才是重点。”首都医科大学宣武医院神经内科医师秦琪说，如果在早期得以控制，是有50%的概率不会再进一步进展的。在诊断后尽量早期治疗，现有的药物也可以延缓疾病的进展。

孙永安表示，现在很多基层医院并没有设立专门的记忆门诊，那么就需要选择去神经科或老年科，“建议老年人可使用AD自测量表自查，其评分达到一定标准后，就需要到记忆门诊、神经科或认知功能障碍门诊就诊”。

“随着研究越来越深入，阿尔茨海默病一定会被人类攻克。”浙江大学医学院附属第二医院神经内科副主任医师陶青青这样说。